Gilteritinib-fumarát

Gilteritinib Fumarate Cas: 1254053-43-4

1.Háttér

Az akut mieloid leukémiás betegeknél a Gillette-kór célzott gyógyszerei (Gilteritinib) tovább élnek, jobb, ha a közelmúltban a New England Journal of Medicine-ben publikáltak egy nagy klinikai vizsgálat eredményeit, amelyek azt mutatják, hogy: a kemoterápiához képest a célzott gyógyszerek alkalmazása a Gillette-betegségben (Gilteritinib, árunév). Xospata) kezelés javíthatja az akut mielogén leukémiában (AML) szenvedő betegek túlélési arányát.

Az új vizsgálat eredményei biztatóak. A vizsgálatba bevont 371 beteg az FLT3 gén specifikus mutációjával rendelkező AML-beteg volt, akiket korábban kezeltek, de később kiújultak, vagy nem reagáltak a kezelésre (rekurrens/refrakter). Véletlenszerűen vagy Gilteritinib-kezelésre vagy standard kemoterápiára osztották be őket.

Az eredmények azt mutatták, hogy a Gillett, Gilteritinib elfogadásával kezelt betegek nemcsak tovább élnek, mint a kemoterápiában részesülő betegek (a teljes túlélési idő átlagosan 9,3 hónap és 5,6 hónap között volt), és nagyobb valószínűséggel érnek el teljes remissziót, a fehérvérsejtszám visszatér a normál szintre. részben vagy egészben (Gilteritinibbel kezelt betegek (34%), 15%) kemoterápiában részesülő betegeknél.

2. Bemutató

Az Astellas által kifejlesztett gilteritinib-fumarátot a japán Gyógyszerészeti Orvosi Eszközök és Eszközök Integrált Ügynöksége (PMDA) 2018. szeptember 21-én hagyta jóvá, ezt követően az Egyesült Államok Élelmiszer- és Gyógyszerügyi Hatósága (FDA) 2018. november 28-án, valamint az Európai Gyógyszerügyi Hivatal. (EMA) 2019. október 24-én Xospata® márkanéven. A gilteritinib gyorsított és ritka betegségek gyógyszerének státuszt kapott az FDA-tól.

A gilteritinib-fumarát egy FLT3/AXL inhibitor, és a Xospata® jóváhagyott FLT3 mutáció pozitív visszatérő vagy refrakter akut mieloid leukémia kezelésére.

A Xospata® egy szájon át szedhető tabletta, amely 40 mg gilteritinibet tartalmaz. Az ajánlott adag 120 mg naponta egyszer. Növelje vagy csökkentse az adagot a beteg állapotának megfelelően, de nem haladhatja meg a napi 200 mg-ot.

3. Célpont

AXL; FLT3

4. Hatásmechanizmus

AXL receptor inhibitorok; FLT3 inhibitorok

5. Javallatok

Akut mielogén leukémia

6. Fejlesztési szakasz

2018. szeptember 21-én forgalomba hozatalra jóváhagyva

7. K+F vállalat

Astellas

8. A szintézis útvonala

8.1. Az eredeti útvonal

8.2. Útvonalunk (optimalizált) - Jobb stabilitás és nagyobb hozam

8.3. Ros a KSM-től [CAS 2043020-03-5]

8.4. Rövid gyártási folyamat [CAS 2043020-03-5]

1. lépés:

A NaOH szuszpenziójához egy részletben etil-3-oxopentanoátot adunk, majd a reakcióelegyet szobahőmérsékleten keverjük. NaNO2 vizes oldatát, majd cseppenként H2SO4-et adunk hozzá. NaOH-oldatot csepegtetünk hozzá, és a kapott elegyet MTBE-vel extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat sóoldattal mostuk, Na2S04 fölött szárítottuk, szűrtük és betöményítettük.

2. lépés:

(E)-2-oxo-bután-oxim és amino-malononitril-p-toluolszulfonsav IPA-ban készült szuszpenzióját szobahőmérsékleten argonatmoszférában keverjük. Miután TLC-vel ellenőriztük, a reakcióelegyet szűrtük, a pogácsát IPA-val és vízzel mostuk, majd szárítottuk, így 2-amino-3-ciano-5-etil-pirazin-1-oxidot kaptunk.

3. lépés:

A 2-amino-3-ciano-5-etil-pirazin-1-oxid vízmentes DMF-fel készült szuszpenziójához 0 °C-on POCl3-at adunk. A kapott elegyet 80 °C-on keverjük. Miután a reakcióelegyet vékonyréteg-kromatográfiával ellenőriztük, a reakcióelegyet lassan jég/víz elegyhez adtuk, és MTBE-vel extraháltuk. Az egyesített szerves fázisokat sóoldattal mostuk, Na2S04 fölött szárítottuk, szűrtük és betöményítettük, így 3-amino-5-klór-6-etil-pirazin-2-karbonitrilt kaptunk.

4. lépés:

Terc-BuONO és CuBr2 DMF-ben készült szuszpenziójához cseppenként hozzáadjuk a 3-amino-5-klór-6-etil-pirazin-2-karbonitril DMF-fel készült oldatát. A vékonyréteg-kromatográfiás ellenőrzés után a reakcióelegyet szobahőmérsékletre hűtjük, majd jég/víz elegybe öntjük, és MTBE-vel extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat sóoldattal mostuk, Na2S04 fölött szárítottuk, szűrtük és betöményítettük, így nyersterméket kaptunk, amelyet kromatográfiával tisztítva 3-bróm-5-klór-6-etil-pirazin-2-karbonitrilt kaptunk.

9. Az általunk szállítható intermedierek listája

A Sandoo Pharmaceutica egy professzionális gyógyszeripari intermedier gyártó. Jó minőségű Gilteritinib Fumarate Cas: 1254053-43-4. Üdvözöljük, és várjuk érdeklődését!